Neuropathies amyloides familiales

La neuropathie amyloïde familiale est une maladie héréditaire rare due à une anomalie d’une région de votre ADN (gène) qui entraîne la fabrication d’une protéine modifiée : la transthyrétine (TTR) ex préalbumine, qui sert habituellement à transporter des substances dans le sang. Cette modification génétique aura pour conséquence la formation de dépôts anormaux de substance « amyloïde » toxique dans les tissus (système nerveux périphérique et végétatif) et organes qui altéreront leurs fonctions (cœur, rein +++).

Plus de 300 cas ont été déclarés en France. Cette maladie concerne l’adulte (de 20 à 88 ans). L’âge de début de la maladie est très variable : vers 30 ans chez les patients originaires du Nord du Portugal (très nombreuses familles atteintes) ou plus tardif (vers 50 ans en moyenne) pour les sujets d’origine française.

Il s’agit d’une maladie potentiellement très grave et invalidante.

Manifestations en rapport avec la neuropathie :

Les manifestations révélatrices sont très variées. Elles traduisent des déréglements des nerfs périphériques a) sensitifs, b) moteurs, ou c) de nerfs végétatifs. Il peut s’agir de :

a) douleurs spontanées et intenses (type de « brûlures ») ou sensations désagréables (paresthésies), perte de la sensibilité des pieds, plus marquée à la température et aux agressions douloureuses et ses conséquences telles que blessure ou plaie non ressentie ou trainante (troubles trophiques).

b) faiblesse des pieds ou des mains pouvant gêner la marche ou les gestes précis.

c) troubles végétatifs par lésions des nerfs commandant les systèmes autonomes i) cardiovasculaire, ii) digestif, iii) urinaire, iiii) sexuel ;

i) avec sensations de vertige ou perte de connaissance au lever (hypotension orthostatique),
ii) nausées ou vomissements, constipation, alternance de diarrhée et constipation, diarrhées,
iii) gêne à uriner (dysurie)
iiii) ou une impuissance sexuelle.

Au cours de l’évolution, les troubles sensitifs s’étendent progressivement jusqu’aux genoux, puis aux mains ; la faiblesse des membres s’accentue et les troubles végétatifs s’aggravent.

Autres manifestations :

Un amaigrissement important est habituel.

Des manifestations systémiques peuvent survenir :
a) troubles cardiaques (syncope, essoufflement),
b) plus rarement rénaux (insuffisance rénale) et oculaires.

Au cours de l’évolution, la neuropathie périphérique et végétative s’aggrave :
 les troubles sensitifs s’étendent progressivement jusqu’aux genoux, puis aux mains ;
 la faiblesse des membres s’accentue et les troubles végétatifs s’aggravent.

Sans traitement, la maladie évolue inexorablement vers l’aggravation, la mort survient en une dizaine d’années.

La transplantation hépatique peut permettre de stopper la maladie surtout si elle est réalisée précocement dans l’évolution des troubles et avec la mutation val30met de la TTR.

La présence d’une mutation sur le gène de la transthyrétine (TTR) situé sur le bras long du chromosome 18 codant pour la synthèse (protéine normale du sang) est quasiment toujours en cause. La grande majorité de la TTR est synthétisée par le foie mais deux autres sources existent : la rétine (œil) et les plexus choroïdes qui produisent le liquide céphalorachidien.

Plus de cent mutations du gène de la TTR ont été identifiées la très grande majorité sont responsables d’amylose. La TTR anormale se dépose dans les tissus sous forme de dépôts d’amylose et entrave le fonctionnement de l’organe touché ou du système touché. Selon la mutation du gène TTR, les organes principalement touchés sont :

 des nerfs périphériques dont le dysfonctionnement est responsable des troubles sensitifs, moteurs et végétatifs (40 mutations)
 le cœur dont le tissu de commande du rythme cardiaque peut être altéré ou dont le muscle peut s’épaissir. Pour certaines mutations (onze), l’atteinte cardiaque peut être au premier plan.

Plus rarement, l’atteinte amyloïde prédomine sur :

 de l’œil avec une baisse de la vue (4 mutations)
 le rein avec apparition progressive d’une insuffisance rénale aboutissant exceptionnellement à une dialyse

ou exceptionnellement les méninges avec maux de tête et confusion (10 mutations).

Trois mutations ne sont pas responsables d’amylose : Ser6, Thr109, Met119.

La présence d’une mutation sur le gène de la transthyrétine (TTR) situé sur le bras long du chromosome 18 codant pour la synthèse (protéine normale du sang) est quasiment toujours en cause. La grande majorité de la TTR est synthétisée par le foie mais deux autres sources existent : la rétine (œil) et les plexus choroïdes qui produisent le liquide céphalorachidien.

La présence d’une mutation sur le gène de la transthyrétine (TTR) situé sur le bras long du chromosome 18 codant pour la synthèse (protéine normale du sang) est quasiment toujours en cause. La grande majorité de la TTR est synthétisée par le foie mais deux autres sources existent : la rétine (œil) et les plexus choroïdes qui produisent le liquide céphalorachidien.

La présence d’une mutation sur le gène de la transthyrétine (TTR) situé sur le bras long du chromosome 18 codant pour la synthèse (protéine normale du sang) est quasiment toujours en cause. La grande majorité de la TTR est synthétisée par le foie mais deux autres sources existent : la rétine (œil) et les plexus choroïdes qui produisent le liquide céphalorachidien.

L’anomalie génétique responsable de l’amylose se transmet dans la famille de parent à enfants. Chaque nouvel enfant à un risque sur deux (50%) de recevoir l’anomalie du gène de son parent atteint (transmission autosomique dominante) et donc de développer plus tard la maladie. Cependant la maladie ne se développe pas chez la totalité des personnes présentant l’anomalie génétique ; environ 15% des personnes porteuses resteront sans symptômes toute leur vie. D’autres gènes beaucoup plus rares peuvent être en cause (gelsoline, apolipoprotéine A1, …).

Le dépistage dans les familles atteintes de NAF est important pour détecter et surveiller les sujets porteurs de la mutation génétique susceptibles de développer plus tard la maladie. Il doit être fait dans une consultation génétique compte tenu de la réglementation.

Cet examen est en général long.
Au cours de cet examen, le médecin essaiera au cours de l’interrogatoire de recueillir des éléments évocateurs de manifestations de la maladie : troubles sensitifs, troubles végétatifs, gêne fonctionnelle. Puis l’examen clinique proprement dit essaiera de trouver des signes de perte de sensibilité superficielle (notamment pour les températures froide ou chaude) ou profonde et de déficit moteur ; une atteinte végétative à la recherche d’une hypotension orthostatique. Il recherchera une perte de reflexes ostéotendineux.
Par ailleurs, une enquête génétique à la recherche d’une histoire familiale similaire chez un des parents (inconstante) sera faite.

(après prise de sang) pour affirmer la présence d’une mutation du gène de la transthyrétine (TTR).

de nerf sensitif ou de glandes salivaires de lèvre, pour démontrer la présence de dépôts anormaux de substance d’amylose. Ceci est réalisé lors d’une intervention mineure sous anesthésie locale (biopsie nerveuse).

Ces dépôts amyloïdessont anhistes amorphes extracellulaires ils possèdent plusieurs caractéristiques : coloration par le rouge Congo au microscope optique et biréfringence verte en lumière polarisée.

La taille et le nombre des dépôts sont très variables 

• ils peuvent être volumineux et nombreux, nodulaires ou diffus prédominant dans l’espace sous-périneural ou autour des vaisseaux endoneuraux.
• Ils sont parfois minimes, détectés uniquement après coupes sériées du nerf inclus en paraffine (40 coupes de nerf à examiner au microscope).
• L’absence de dépôt n’élimine pas le diagnostic de neuropathie amyloïde ;
  • il sera apporté après la caractérisation des dépôts après une autre biopsie tissulaire (glande salivaire accessoire, rénale, rectale)
    Pour caractériser ces dépôts, l’expérience du laboratoire d’anatomopathologie ou de neuropathologie est fondamentale  :
• tant par les techniciens,
• que les médecins spécialistes pour repérer après une lecture attentive le dépôt parfois unique.

Le traitement des neuropathies amyloïdes est complexe, il justifie une prise en charge pluridisciplinaire tant médicale que paramédicale. Il associe :
 a) le traitement spécifique de la maladie pour empêcher (stopper) la formation de nouveaux dépôts d’amylose (traitement de fonds)
 b) le traitement symptomatique de la neuropathie, des manifestations de la maladie
 c) le traitement des complications viscérales secondaires.

La greffe de foie (transplantation hépatique) a été proposée à partir de 1990 (en Suède) pour traiter cette maladie dans le but de supprimer la principale source de production de protéine TTR anormale alors que le foie fonctionne par ailleurs parfaitement bien.

Depuis, ce traitement a été proposé à plus de 1300 patients dans le monde dont 200 au CH de Paul Brousse. Il a démontré son efficacité à stopper l’évolution de la maladie dans la très grande majorité (90%) des cas de NAF traités à un stade précoce et ce avec un recul moyen de 8 ans. Les résultats sont meilleurs chez les patients avec variété met30 de la TTR et les sujets jeunes.

La greffe est une intervention lourde qui nécessite d’être réalisée dans un centre expert (équipe de chirurgiens, d’anesthésistes et d’hépatologues) ayant une importante expérience de la greffe de foie et en particulier chez des patients atteints de NAF (Hôpital Paul Brousse). Avant de réaliser cette intervention, un bilan spécialisé est nécessaire au cours d’une hospitalisation d’une semaine dans le service de cardiologie de l’Hôpital Béclère et une autre dans le service de transplantation de Paul Brousse pour réaliser un bilan complet et évaluer la possibilité de la transplantation.

Après un délai d’attente inférieur à 1 an, la greffe est réalisée grâce à un don le plus souvent cadavérique lors d’une hospitalisation de 4 semaines dont la première en réanimation. Des traitements immunosuppresseurs seront alors administrés à vie pour éviter les rejets de greffe. Cette intervention ne dispensera pas par la suite d’un suivi à vie par le centre de référence : services d’hépatologie, de neurologie, de cardiologie.

 Quelle efficacité de la greffe hépatique ?

Efficacité biologique
La greffe hépatique a démontré très tôt (dès 1991) une efficacité biologique ; permettant de réduire de 98% le taux de transthyrétine mutée met30 (toxique) circulante.

Efficacité sur la neuropathie
L’efficacité sur le neuropathie a été montrée plus tard, permettant de stopper la progression de la neuropathie dans 70% des cas avec un recul moyen de 8 ans après la greffe (4-15 ans). Les résultats étant meilleurs pour les patients à un stade débutant (formes sensitives (92% de succès) ou avec atteinte motrice modérée).

Cependant, il n’a pas été constaté de regression des troubles neurologiques après la greffe (deficit moteur, troubles sensitifs, troubles végétatifs).

Efficacité sur la survie
La Transplantation hépatique a permis de doubler la médiane de survie des patients avec neuropathies amyloides de mutation val30met de la TTR d’après l’étude du centre de référence (Bicêtre-Paul Brousse-Béclère).

Des médicaments sont en cours de développement et à l’essai en particulier pour les patients non candidats à la greffe de foie (sujets âgés de plus de 70 ans ou ayant une contre-indication à la greffe) ; leur principe d’action est d’empêcher la modification de la protéine TTR mutée qui la fait déposer dans les tissus.

Tafamidis (ATU)

Résultats de l’étude Pivot sur le tafamidis (FoldRx) dans les Neuropathies amyloïdes familiales a mutation V30M de la TTR

Le principe d’action : est après liaison au tétramère TTR, d’éviter la dissociation en intermédiaires toxiques et la formation d’amylose tissulaire.

La firme américaine FoldRx Pharmaceuticals, Inc. (FoldRx) a annoncé le 21 juillet 2009 que son étude clinique pivot de phase II/III portant sur le tafamidis (Fx-1006A), chez des patients atteints de polyneuropathie amyloïde à TTR, avait livré des résultats positifs chez les patients avec la mutation V30M de la TTR la plus courante de la maladie.

L’étude pivot internationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a porté sur 128 patients répartis sur huit sites (dont 9 à l’Hôpital de Bicêtre pour la France ; CRMR NNERF) et souffrant de polyneuropathie amyloïde à TTR, confirmée par une biopsie. Pendant 18 mois, on a administré du tafamidis ou un placebo à des patients atteints d’un stade débutant de la maladie, à raison d’une dose unique par jour. Les critères d’évaluation primaires ont mesuré la réponse au traitement après 18 mois au regard du Score de déficience neuropathique des membres inférieurs (NIS-LL), et la qualité de vie en fonction du test de Norfolk QOL-DN. Les modifications de ces deux critères sensibles et fiables sont corrélées avec la gravité de la maladie.

Le niveau de signification statistique a en effet été atteint pour les deux principaux critères d’évaluation, à savoir la progression de la maladie mesurée grâce au Score de déficience neuropathique des membres inférieurs (NIS-LL) et la qualité de vie mesurée à l’aide du test de Qualité de vie de Norfolk (QOL) (respectivement p=0,041 et p=0,045).

Après 18 mois de traitement, aucune progression de la maladie n’a été observée chez 60% des patients traités au tafamidis, contre 38% des patients ayant reçu un placebo.

Commentaires :

Les médecins doivent considérer ce traitement oral à prise quotidienne unique comme un traitement en attente de la greffe hépatique (délais actuels de 6 à 12 mois) et potentiellement une alternative à la transplantation hépatique pour des formes toutes débutantes ou chez des patients ne pouvant bénéficier de la greffe hépatique.

Cependant la place du tafamidis en pratique quotidienne reste à déterminer chez des patients avec une forme modérée ou avancée et son efficacité dans la durée mesurée.

La greffe hépatique reste le traitement de référence de la maladie pour les neuropathies amyloides à mutation val30met. Les données actuelles ne sont pas suffisantes pour considérer que les patients pourront se passer de la transplantation hépatique qui stabilise (voire améliore légèrement) 70% des patients pris à tous les stades de la maladie (modérée et même sévère) et a un effet à long terme (17 ans de recul).

Concernant les patients avec neuropathie amyloïde liée à une autre mutations de la TTR, le médicament n’a pas encore démontré son efficacité.

ATU (autorisation temporaire d’utilisation)

Une autorisation temporaire d’utilisation de ce médicament est en cours depuis décembre 2009 en accord avec l’AFSSAPS (L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé).

Il est possible d’administrer ce produit aux patients porteurs de NAF avec mutation met30 symptomatiques, sous forme d’autorisation temporaire de 3 mois renouvelable et après autorisation de l’AFSAPPS ; le retrait se fera après tous les mois auprès de pharmacie des hôpitaux.

Le renouvellement est conditionnée par :

• la bonne tolérance du produit (notamment l’absence d’infection urinaire ; ou de majoration des douleurs ou des troubles digestifs)
• l’efficacité du produit (stabilité de la neuropathie) jugée par une évaluation neurologique approfondie (examen clinique) et cardiaque.
• Ceci est possible auprès du centre de référence des maladies rares (NNERF) ou auprès d’un des centres du réseau CORNAMYL récemment créé national (métropole et DOM-TOM).

Le dossier pour la commercialisation définitive de ce produit est en cours auprès de l’AFSSAPS et l’EMEA (The European Medicines Agency) ; en prévoyant celle-ci d’ici 1 an.

Manifestations neurologiques :

La correction des manifestations de votre maladie est très importante pour permettre d’assurer votre confort au quotidien.

Douleurs nerveuses « neuropathiques »

Les douleurs nerveuses « neuropathiques » seront traitées avec des médicaments « antalgiques » spécifiques. Les doses seront adaptées pour permettre une bonne efficacité et tolérance. Des précautions particulières seront nécessaires, pour protéger les pieds et jambes insensibles et éviter des troubles trophiques.

Troubles végétatifs

Pour les troubles végétatifs, il existe des traitements correcteurs :

 malaises d’hypotension orthostatique (bonne hydratation, régime salé, bas de contention des jambes, médicaments),

 digestifs : nausées, vomissements (fractionnement des repas, médicaments), diarrhées : médicaments (comprimés ou injections) ;

 Impuissance (médicaments (comprimés ou injections).

 Troubles sphinctériens : médicaments, sondages urinaires.

Correction des troubles fonctionnels

Dès que le patient a une gêne fonctionnelle (troubles de la marche, de l’équilibre, difficultés à réaliser des gestes fins ou difficultés de préhension), une rééducation est indispensable ; et un bilan par une ergothérapeute souvent nécessaire.

  Manifestations cardiaques

Sur le plan cardiaque : après le bilan cardiaque systématique initial,

•  l’implantation d’un stimulateur cardiaque (pace-maker) sera peut-être nécessaire pour vous protéger d’un arrêt cardiaque brutal en cas de découverte de troubles de conduction sévères.
•  En cas d’insuffisance cardiaque, des médicaments seront proposés. Si l’insuffisance cardiaque est trop sévère alors que la neuropathie est modérée, seront discutés une greffe cardiaque ou une double greffe cœur-foie.

 Manifestations rénales

En fonction du bilan réalisé, et après avis du néphrologue, si une insuffisance rénale sévère est diagnostiquée, le recours à un traitement sera réalisé : hémodialyse, voire greffe rénale.

 Manifestations oculaires

Après avis spécialisé auprès d’un ophtalmologue, et après analyse de l’origine de votre trouble visuel, un traitement vous sera proposé : médical (gouttes oculaires) voire chirurgie (pour retirer d’éventuels dépôts intra-oculaires d’amylose ; ou traiter une hypertension oculaire (glaucome chronique)).

La neuropathie amyloide est une maladie chronique et complexe ; elle justifie :
 une prise en charge par une équipe multidisciplinaire associant neurologue, cardiologue et hépatologue en cas de greffe hépatique, voire d’autres spécialistes selon les cas.
 Un suivi régulier et à vie.

Une consultation neurologique tous les six mois à un an est nécessaire pour évaluer l’évolution de votre neuropathie et l’adaptation des traitements de vos symptômes.
En fonction des troubles végétatifs associés, différents spécialistes pourront être consultés (gastroentérologue, urologue, andrologue).

Un bilan cardiaque comprenant au moins une échographie cardiaque et d’un électrocardiogramme est réalisé tous les ans permettant de surveiller les troubles de conduction cardiaque ou l’efficacité de votre pace maker. Le bilan peut être complété à des intervalles variables en fonction de l’intensité de l’atteinte cardiaque et de son éventuelle évolutivité.

Après la transplantation hépatique, une surveillance très rapprochée est réalisée par les médecins transplanteurs, et le service de neurologie. Un suivi par la psychologue est organisé à la fois sur le CHB Paul Brousse le cas échéant complété par une prise en charge sociale, ergothérapique ou kinésithérapique.

Il est possible de dépister dans la famille des patients atteints, les sujets porteurs de l’anomalie génétique et susceptibles de développer la maladie. Ce dépistage se fait dans une consultation génétique et un cadre légal (psychologue, généticien) pour bien expliquer les modalités de transmission, les manifestations de la maladie, les risques de développer la maladie, les traitements et les risques de transmission de la maladie aux enfants. Il s’adresse uniquement aux sujets adultes (âgés de plus de 18 ans).

L’équipe multidisciplinaire du centre :

Les médecins spécialistes : neurologues, cardiologues.

Un généticien peut également vous recevoir pour évaluer les risques de transmission de la maladie ou pour effectuer test génétique de dépistage chez un de vos proches désirant connaître son statut génétique.

Une psychologue attachée au centre de référence est susceptible de vous rencontrer ponctuellement ou pour des rendez vous réguliers.

Une assistante sociale est prête à vous aider pour faire valoir vos droits sociaux compte tenu que cette maladie est prise en charge à 100% par la sécurité sociale, faciliter vos démarches administratives (dossiers) auprès de la MDPH (pour les sujets de moins de 60 ans), … Une équipe de rééducation spécialisée est à votre disposition ; d’ergothérapie et de kinésithérapie.

Si vous habitez loin du centre de référence, les coordonnées de centres compétents proches de votre domicile vous seront fournies pour assurer au mieux la prise en charge à proximité de votre domicile tout au long de l’année.